Презентация "Взаимодействие лекарственных средств" – проект, доклад

Взаимодействие лекарственных средств

проф. Лазарева Наталья Борисовна

Народ жаждет лекарств Гален

Комбинации лекарственных средств

Рациональные Нерациональные Потенциально опасные

Рациональные комбинации ЛС

Повышение эффективности

Повышение безопасности

Комбинация β-лактамов с аминогликозидами при проведении эмпирической антибактериальной терапии

Комбинация диклофенака с омепрозолом снижает потенциальный риск язвообразования

Нерациональные комбинации ЛС

Ингибиторы АПФ+аспирин Фторхинолоны+аминогликозиды

Потенциально опасные комбинации ЛС

25% всех комбинаций ЛС, назначаемых врачами потенциально опасны; При назначении подобных комбинаций в 8% случаев развиваются НЛР; 80 тыс. пациентов погибают по причине взаимодействия ЛС Durance и Brater et al. 2001

Виды взаимодействия ЛС

Фармацевтическое (физико-химические свойства) Фармакокинетическое (концентрация) Фармакодинамическое (эффекты на уровне мишеней)

Фармацевтическое взаимодействие

Витамин В12 + Витамин С ионы кобальта разрушают витамин С Гепарин + Гентамицин образование нерастворимых солей

Фармакокинетическое взаимодействие

Нарушение всасывания Изменение уровня связи с белками Нарушение элиминации Изменения в метаболизме ЛС

Нарушение всасывания

Пища в большинстве случаев изменяет скорость, но не объем абсорбции Индинавир быстро абсорбируется натощак. Прием богатой жирами пищи снижает AUC и Cmax ~80%. Саквинавир при назначении одновременно с жирной пищей AUC увеличивается ~ на 570%

Образование хелатных соединений Изменение рН желудочного содержимого Влияние на нормальную микрофлору кишечника Повреждение слизистой кишечника Изменение моторики ЖКТ Влияние на активность гликопротеина-Р

Образование хелатных соединений

Тетрациклины и хинолоны образуют соединения с сульфатом железа, (Fe+2), антацидами (Al+3, Ca+2, Mg+2), пищевыми продуктами (Ca+2) Для устранения этого эффекта следует обеспечить 2-хчасовой интервал между приемом ЛС и пищи

Изменение pH желудка

Интраканазол всасывается только при кислом pH Одновременное назначение омепразола блокирует всасывание интраканазола

Изменение моторики ЖКТ

Слабительные лекарственные средства

Холинолитики Наркотические анальгетики

Усиление моторики: ЛС не успевают всосаться

Угнетение моторики: Усиление всасывания

ЭНТЕРОЦИТЫ

ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

ГЕПАТОЦИТЫ

ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ

Субстраты гликопротеина-Р

Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Цитостатики Аторвастатин

Фексофенадин Ловастатин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Интраконазол Кетоконазол

Ингибиторы гликопротеина Р

Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин

Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин

Marzolini et al., 2004

ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН

Дигиталисная интоксикация

Повышение концентрации дигоксина

ИНГИБИРОВАНИЕ Энтероцит ДИГОКСИН

Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р

Индукторы гликопротеина-Р

Морфин Зверобой продырявленный Рифампин Ретиноиды Дексаметазон

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС

ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР

Повышение активности CYP

Снижение активности CYP

Снижение концентрации ЛС

Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP

Недостаточная эффективность ЛС

НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001

Характеристика CYP3A4

Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС

ИНГИБИТОРЫ CYP3A4 ИНДУКТОРЫ CYP3A4

Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута

Карбамазепин Рифампин Рифабутин Ритонавир Зверобой продырявленный

Клиническое наблюдение

Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом В течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизодов потери сознания На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QTс до 650 млс

Monarhan et al. 1990 «пируэт»

КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА

ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ

УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ

АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ»

до после

Конкуренция за связь с белками

При одновременном назначении сульфаметоксазола концентрация варфарина в плазме увеличивается. Увеличивается риск геморрагических осложнений. «В целом, клиническое значение взаимодействия на уровне связи с белками плазмы обычно переоценивают» Sansom LN & Evans AM. Drug Safety 1995;12:227-233

Возможный механизм

Варфарин в дозе 50 мг. Биодоступность ~ 100%. Связь с белками плазмы – 99%: – 49,5 мг варфарина находится в связанном состоянии – 0,5 мг варфарина находится в свободном состоянии Связь с белками плазмы уменьшилась всего на 1% (=98%): – 49 мг варфарина находится в связанном состоянии – 1 мг варфарина находится в свободном состоянии Количество свободного варфарина в организме увеличилась в 2 раза!

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения

КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ

КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ

АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи

Снижение pH Увеличение рН

Амфетамин Имипрамин Кодеин Морфин Новокаин Хинин Хлорохин Цефалоридин

Амнокислоты Барбитураты Нилидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон

Фармакодинамическое взаимодействие

Синергизм – β-адреноблокаторы + мочегонные Дополнительное действие – β-лактамные АБП + аминогликозиды Антагонизм – β-адреноблокаторы + β-агонисты – ингибиторы АПФ + аспирин

Прямое фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней

Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем

Применение добутамина при передозировке β-блокаторов

Комбинация ингибитора МАО с флуоксетином приводит к «серотониновому» синдрому

Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта

Косвенное фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие на уровне эффекторных клеток

Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов

Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем

Применение верапамила для устранения тахикардии, ваызванной сальбутамолом

Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика

Усиление гематотоксично- сти при комбинации левомицетина и анальгина

Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP3A4, что приводит к увеличению биодоступности:

Нифедипина на 100% Циклоспорина на 62% Мидозалама на 52% Цизаприда на 52% Триазалама на 42% и др.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови

Jetter A., et al., 2002 Сок грейпфрута Вода

Высокая концентрация силденафила

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком

СОК ГРЕЙПФРУТА- ИНГИБИТОР CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА

ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ

ГИПОТОНИЯ Концентрация

Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации:

Оральных конрацептивов Циклоспорина Симвастатина Мидазолама и др.

СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком

Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен

Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам

Аннтидепрессанты Имипрамин Кломипрамин

CYP1A2 МЕТАБОЛИТЫ

ПАУ Табачного дыма

ИНДУКЦИЯ Теофиллин

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком

НИКОТИН

Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников

Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях

Устранение гипотензивного действия ß-адреноблокаторов

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем

ЭТАНОЛ АЦЕТ- АЛЬДЕГИД УКСУСНАЯ КИСЛОТА

Ацетальдегид- дегидрогеназа

Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол

-

Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх

«Синдром ацетальдегида»

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем

АЛКОГОЛЬ

Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики

Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания

+

КЛОФЕЛИН

Коллапс Амнезия Летальный исход

Как оценить риск взаимодействия ЛС

Продолжительность? Клиническая значимость? Имеется ли возможность: -предотвратить? - уменьшить выраженность? Характерно ли данное взаимодействие для всех препаратов данной группы (циметидин vs ранитидин)?