Презентация "Генетика иммуноглобулинов" по медицине – проект, доклад

ГЕНЕТИКА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Лекция 2

Список сокращений

Ig – иммуноглобулины MHC – главный комплекс гистосовместимости TCR – рецептор Т-лимфоцитов АГ– антиген АТ – антитело

В-ЛИМФОЦИТЫ – продуценты Ig

ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2

Функции В-лимфоцитов

Противоинфекционная – активность направлена против внеклеточных вирусов и бактерий. Регуляторная – через активность антител участвуют в активации системы комплемента, фагоцитов, клеток-киллеров.

Основная функция – в ответ на антигенный стимул делиться и дифференцироваться в АОК

Компоненты В-системы

КОСТНЫЙ МОЗГ лимфоидный орган, обеспечивающий дифференцировку В-лимфоцитов

В-КЛЕТКИ В-лимфоциты Антителообразующие клетки Клетки-памяти

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ молекулы, продуцируемые В-клетками

ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ основные положения

В-клетки несут на мембране иммуноглобулины и секретируют их в плазму. Иммуноглобулины (Антитела) обладают способностью специфически связывать антигены. Связывание антител с антигенами – решающее звено в защите организма от внеклеточных вирусов и бактерий (они опознаются как «чужое» и уничтожаются).

Весь процесс, приводящий к иммунному ответу организма на вторжение АГ, длится в среднем 10-14 дней.

Именно через такой срок, В-лимфоциты начинают синтезировать Ig (АТ) против АГ. На каждый антиген антитела воздействуют по разному: агглютинины - микробов склеивают; преципитины - осаждают; лизины - растворяют; опсонины - подсоединяются к микробу и делают его для фагов более доступным для уничтожения.

ПОЯВЛЕНИЕ И СОЗРЕВАНИЕ В-ЛИМФОЦИТОВ

Схема дифференцировки лимфоцитов

Схема дифференцировки лимфоцитов без АГ стимула

Схема дифференцировки лимфоцитов с АГ стимуляцией

Главное различие между незрелой и иммунокомпетентной В-клеткой - способность синтезировать молекулы иммуноглобулинов

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: строение

Функции Ig

Иммуноглобулины выполняют в организме позвоночных функцию: гуморальных антител; антиген-связывающих рецепторов В-лимфоцитов.

структура основной четырехцепочечной единицы иммуноглобулиновых молекул

Общая схема строения lgG1

Строение молекулы Ig G

Тяжелые (Н) и легкие (L) цепи объединены в единую молекулу с помощью ковалентных s-s связей. Каждая цепь содержит вариабельную (VL и VH) и константную (С) область. От взаимодействия VH- и VL-областей зависит специфичность иммуноглобулинов как антител.

Основные фрагменты молекулы Ig

Взаимодействие антигенсвязывающей области иммуноглобулина с антигеном

V-домены легкой и тяжелой цепей (VL и VH) образуют полость с которой связывается антиген (показан красным цветом).

Принцип АГ-связывающего центра «КЛЮЧ – ЗАМОК»

Биологические свойства доменов

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: классы, биологическая роль

Классы иммуноглобулинов

Классы иммуноглобулинов и их биологическая активность

Сравнительная характеристика разных классов иммуноглобулинов

Есть две основные формы иммуноглобулинов: Мембрансвязанная (выполняет роль рецептора В-клетки) Секреторная (свободно циркулирующие антитела)

При взаимодействии антигена и иммуноглобулинового рецептора В-лимфоцита происходит отбор реагирующих В-лимфоцитов.

Этапы гуморального ответа

В-лимфоциты захватывают антиген активируются и процессируют антиген на плазматической мембране в комплексе с белком MHC класса II. Зрелая Т-хелперная клетка, прошедшая активацию макрофагом с белком MHC класса II, связывается с активированным В-лимфоцитом, выделяет IL-2, под действием которого В-клетка делится и дифференцируется, превращаясь в плазматическую клетку. Зрелая плазматическая клетка секретирует антигенспецифичные иммуноглобулины (антитела).

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: генетическая организация

Реализация генетической информации: классическое представление

У животных гены Ig и TCR в классическом понимании этого термина отсутствуют. Они возникают de novo во время онтогенеза.

Локализация зародышевых генов Ig на хромосомах

Основные варианты зародышевых генов Ig (сегментарная организация)

В формировании вариабельных V-доменов Н-цепей участвуют три генных сегмента 1. вариабельный (V-сегмент) 2. D-сегмент (от англ. diversity - разнообразие) 3. j-сегмент (от англ. Joining - соединяющий). С-области Н-цепей разных классов кодируются отдельными генами

Последовательность перестроек в генах иммуноглобулинов

Перестройки в генах Н-цепей Перестройки генов L-цепей Класс-переключающая перестройка

Рекомбинация генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов (V, D, J и C)

РЕКОМБИНАЦИЯ 1. объединение одного из 15 D-зародышевых генов с одним из 4 J-зародышевых генов

РЕКОМБИНАЦИЯ 2. объединение одного из 500 VH-генов с DJ

РЕКОМБИНАЦИЯ 3. формирование VDJ-Cm-локуса.

КЛАСС ПЕРЕКЛЮЧАЮЩАЯ ПЕРЕСТРОЙКА Особенность реорганизации генома В-клеток состоит в переключении контроля синтеза Ig одного класса на другой при сохранении контроля специфичности за счет реорганизованного VDJ-локуса

Соматическая рекомбинация генов тяжелой цепи иммуноглобулина

Сегментарная генетическая организация L-цепей Ig

æ-локус человека

В формировании зрелого гена L-цепи участвуют три генных сегмента: V-сегмент и J-сегмент кодируют V-домен, C-сегмент кодирует константный С-домен Каппа локус состоит из большого количества Væ генных сегментов, собранных в группы, пяти Jæ и одного Сæ сегмента. Такой тип организации называется сегментарным Лямбда локус содержит много Vλ сегментов и семь пар близкорасположенных J λ -C λ. Три из них являются псевдогенами (y).

Этапы перестройки зародышевых генов L цепей

1. перестройка локуса каппа (æ) – æ-локус одного хромосомного гомолога перестраивается, если в перестройка оказалась нефункциональной, то есть не привела к появлению полноценного гена, то рекомбинация происходит в æ-локусе на гомологичной хромосоме

2. перестройки в лямбда (λ) локусе – начинаются при неудачной перестройке в æ-локусах.

3. апоптоз – если все четыре локуса перестроились неудачно, то клетка превращается в 0-клетку и подвергается апоптозу. Если перестройка одного из локусов привела к образованию функционального гена, то рекомбинация остальных локусов блокируется В лимфоците экспрессия гена происходит только на одной из двух гомологичных хромосом и синтезируется только один тип L-цепей (λ или æ). Этот феномен (изотипического и аллельного исключения) лежит в основе ключевого принципа функционирования иммунной системы – принципа клональной селекции

Формирование мембранных и секретируемых иммуноглобулинов

Этапы созревания В-лимфоцитов

Генерация разнообразия Ig

Основной механизм - комбинативное сочетание v и j сегментов. Дополнительные: 1. смещение рекомбинационной рамки в месте их соединения; 2. генная конверсия (v генные сегменты могут обмениваться участками ДНК с псевдогенами); 3. соматическое мутирование вариабельных генных сегментов

Схема случайных, разнообразных сочетаний генных сегментов, контролирующих VH-домены тяжелых цепей иммуноглобулинов

В результате рекомбинации сегментов возможно образование до 30 тыс. вариантов специфических антител.

С учетом нарушений при рекомбинации, связанных с включением пограничных нуклеотидов справа и слева от D- и J-мини-генов число вариантов тяжелых цепей увеличивается до 120 тыс.

Аналогичные расчеты касаются и генов для VL. Общая вариабельность как результат взаимодействия VH с VL - 1.2·105 х 2·103 = 2.4·108.