Презентация "Неспецифическая противоспалительная терапия" по медицине – проект, доклад

Проблемы современной неспецифической противовоспалительной терапии

Частота использования НПВС

Около 20% населения регулярно принимают НПВС (Blot W. И соавт. 1998). В США ежегодно выписывается 100 млн. рецептов на НПВС на общую сумму более 1 млрд. долларов (Griffin и соавт. 1998). В Великобритании ежегодно производится более 20 млн. врачебных назначений НПВС (Hawkey и соавт. 1998). Ежегодное потребление аспирина составляет около 45 тыс. тонн (Vane и соавт. 1996).

Соотношение продаж ЛС в России в 1998 году (IMS, 1999)

Наиболее распространенные ревматические заболевания в мире Частота в популяции ОА 10-20%; РА 1-2% ОА - основная причина протезирования суставов1 ОА-тяжелое заболевание 2 4- е - по воздействию на состояние здоровья у женщин 8- е - по значимости у мужчин Частота применения НПВП при ОА/РА достигает 44 %3,4

Остеоартрит (ОА) и ревматоидный артрит (РА)

1 Dieppe P. BMJ, 1999, 318, 1299-1300 2 Murray CJL & Lоpez AD. The Global Burden of Disease. WHO 1997 3 Lanes. Arthritis & Rheum, 1997, 40, 1475-81 4 Simon I. Clin. Therap. 1998, 1218-35

Молекулярный механизм действия НПВС

НПВС

Роль простагландинов в воспалении Повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления, вызывающим вазодилатацию и повышение проницаемости Повышают чувствительность нервных окончаний к брадикинину (снижение болевого порога) Являются вторичными пирогенами

Þ Кровотечение

Нежелательные лекарственные реакции НПВС связанные с их фармакодинамическими эффектами

1. Желудочно-кишечные расстройства

Þ Диспепсия, боли, тошнота (34-46%) Þ эндоскопические эрозии и язвы (80%) Þ Язвы - кровотечения/перфорации (15-17%)

2. Геморрагический синдром

3. Бронхоспазм 4. Токолитический эффект 5. Некроспермия

Нежелательные лекарственные реакции НПВС связанные с их токсическими эффектами

1. Нефротоксичность

2. Гепатотоксичность 3. Гематотоксичность

НПВС-индуцированная стриктура толстой кишки

БОЛЬНЫЕ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПРИНИМАЮЩИЕ НПВС, В 6 РАЗ ЧАЩЕ ГОСПИТАЛИЗИРУЮТСЯ ПО ПОВОДУ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПО СРАВНЕНИЮ С БОЛЬНЫМИ, НЕ ИСПОЛЬЗУЮЩИМИ НПВП, А СМЕРТНОСТЬ ОТ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЭТИХ БОЛЬНЫХ В 2 РАЗА ВЫШЕ, ЧЕМ В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ

Armstrong, Blower Singh et al. Gut. 1987; 28:527-532. Arch. Intern. Med. 1996; 156:1530-1536.

Осложнения со стороны ЖКТ *, связанные с применением НПВС, (у большинства больных протекают бессимптомно)

Без симптомов С симптомами

* Кровотечение, перфорация, обструкция пилорического отверстия желудка.

58 % 81 % 42 % 19 %

Факторы риска поражения ЖКТ при применении НПВС (Шептулин А.А., 1999)

Длительность применения НПВС Наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечных кровотечений ( риск в 14-17 раз по сравнению с контролем) Возраст старше 60 лет (риск выше в 4 раза по сравнению с контролем) Большие дозы НПВС (?) Селективность НПВС по отношению к ЦОГ-2 Одновременный прием ГКС, антикоагулянтов Ассоциация с H. рylori (?) Тяжелые сопутствующие заболевания (ХСН) Злоупотребление алкоголем

Риск возникновения НПВС-гастропатий

Пироксикам Кеторолак Индометацин Напроксен Ибупрофен Нимесулид, мелоксикам, коксибы

Снижение риска

Физиологические стимулы

Медиаторы воспаления (ИЛ-1, ФНО)

Активность ЦОГ-1 Экспрессия ЦОГ-2 PGE2

Воспаление Боль Лихорадка Отек Покраснение Нарушение функции

Функция почек

Регуляция микроциркуляции

Гастропротекция

Функция тромбоцитов

PGI2 TXA2

Концепция двух изоформ ЦОГ (Vane и соавт.1994)

Вал = валин Арг = аргинин АК = арахидоновая кислота

ЦОГ-2 АК

Гидрофильный Гидрофобный (ЦОГ-2-специфичный) (НПВП) канал канал

523 Циклооксигеназа

Липидный двойной слой клеточной мембраны

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 384: 614-8

Пероксидаза Вал Арг

Арг = аргинин АК = арахидоновая кислота

ЦОГ-1

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 381: 614-8

недоступен в ЦОГ-1 Изолейцин

«Новая» классификация НПВС с учетом селективности в отношении ингибиции изоформ ЦОГ

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (большинство НПВС) СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, этодолак, нимесулид) ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

Фармакодинамика целекоксиба: агрегация тромбоцитов под действием арахидоновой кислоты

Целекоксиб ( 600 мг два раза в день) по сравнению с диклофенаком (75 мг два раза в день ) и ибупрофеном (800 мг три раза в день)

Плацебо (n=14) Целебрекс, 600 мг два раза в день (n=12)

Диклофенак, 75 мг два раза в день (n=12) Ибупрофен, 800 мг три раза в день (n=13)

Агрегация тромбоцитов - % (Среднее изменение + SE)

До приема

День 1 (час.) День 8 (час.)

20 0 - 20 - 40 - 60 - 80 -100 -2 0 2 4 6 - 2 0 2 4 6

Mengle-Gaw L et al. Arthritis & Rheum 1997: 40(9) Suppl: 374A

Целекоксиб: нежелательные лекарственные реакции, связанные с геморрагическим синдромом (Североамериканские исследования при артрите)

Плацебо Целекоксиб НПВП Побочное явление (n=1864) 200-400 мг/сут. (n=2098) Любое кровотечение 1,6 1,7 3,8* Анемия 0,4 0,5 1,6* Экхимозы 0,3 0,3 1,0**

* p

Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 12-я недель Целекоксиб - Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности при РА и ОА

% Больных с язвами

* Достоверные отличия от всех остальных лечебных групп: Р

Плацебо Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Напроксен, 50 мг 100 мг 200 мг 400 мг 500 мг

30 25 20 15 10 5 0 8/205 8/164 16/303 19/295 8/130 70/283*

Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности по данным эндоскопии Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 6 месяцев

Больные с язвами (%)

Целебрекс, 200 мг Диклофенак SR, 75 мг два раза в день два раза в день (n=212) (n=218)

25 20 15 10 5 0 *

Geis GS et al. Arthritis & Rheum 1998: 41 (9) Suppl: 1699A.

* P < 0.001

Частота язвообразования у больных, серонегативных по H.pylori - Больные РА на 24-й неделе лечения -

Целебрекс, по 200 мг Диклофенак SR, по 75 мг два раза в день два раза в день (n=97) (n=100)

10 5 0 Язвы, % 10 1

Частота ЖКТ симптомов Североамериканские контролируемые клинические испытания при артритах

Плацебо (n=1864) Целекоксиб, 200-400 мг/сут. (n=4146) НПВП (n=2098)

% больных 50 40 30 20 10 0

Любые Диспепсия Боли в животе Тошнота Диарея симптомы

* Достоверные отличия от плацебо: р

Данные в файле: Searle. Исследования 012, 013, 047, 020, 021, 022, 023, 054, 062, 071, 060, 087

* **

Целекоксиб (200 мг два раза в день) по сравнению с диклофенаком SR (75 мг два раза в день) при РА (6 месяцев)

Боль по ВАШ Отмена лечения в связи с отсутствием эффективности

мм

Утренняя скованность Число болезненных/чувствительных при пальпации суставов

Минуты Недели 70 65 60 55 50 45 40 35 30 200 150 100 50 0 20 15 10 5 0 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

Целебрекс (n=326) Диклофенак (n=329)

ПРИ АСТМЕ БЕЗ АСТМЫ Тип побочных явлений Плацебо Целебрекс Плацебо Целебрекс (n=144) 200-400 мг/сут. (n=1720) 200-400 мг/сут. (n=273) (n=3239) Любое респираторное явление 28% 28% 13,8 17,3 Бронхоспазм (%) 4,9 2,6 0,2

Побочные эффекты со стороны органов дыхания - Отсутствие увеличение риска на фоне Целекоксиба

ИВДП = инфекция верхних дыхательных путей

Данные в файле: Searle

Исследования: 52 рандомизированных контролируемых клинических испытания 1 долгосрочное открытое испытания Число исследовательских центров: > 600 Больные/испытуемые: ~ 14000

Обзор программы исследований по Целекоксибу

Анализ случаев госпитализаций по данным клинического исследования MELISSA (n=9 323)

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ТЕРАПИИ МОВАЛИСОМ® (побочные эффекты)

Селективные ингибиторы ЦОГ-2- решение проблемы безопасности НПВС?

Из 919 больных длительно принимавших Целекоксиб у 9 развилась ОПН (WHO, 2000) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 задерживают заживление язв желудка (Scrip, 2001) Распространенность обратимого бесплодия среди женщин, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в 2 раза выше, чем в общей популяции (Scrip, 2001)

Нимесулид хорошо всасывается из ЖКТ Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часов Связывание с белками плазмы 99% Нимесулид активно метаболируется в печени и выделяется с мочой 70% и с калом 30% У больных с печеночной недостаточностью, детей и пожилых фармакокинетика не изменяется

БЕЗОПАСНОСТЬ

Мета-анализ результатов клинических испытаний нимесулида (n=1274 пациента) и других препаратов (парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак и др.) (n=1238 пациентов) при различных воспалительных заболеваниях. Вывод: у больных, леченных нимесулидом, общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже - 8,7%, чем у больных, леченных другими НПВП -16,8% (р = 0,002)

У больных с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 1,8-4,8 л /ч или 3-80 мл/ мин, а также у детей и лиц пожилого возраста фармакокинетический профиль нимесулида (Найза) существенно не менялся

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 лишены нежелательных эффектов в отношении функции почек и взаимодействия с гипотензивными препаратами, характерных для неселективных НПВП J.Frolich, D.Stichtenoth

Рекомендации по применению селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом (NICE, Лондон, 2001)

Категории высокого риска в отношении развития поражений ЖКТ при применении НПВС: Возраст старше 65 лет Одновременное применение других ЛС, способных вызвать поражения ЖКТ Тяжелые сопутствующие заболевания Пациенты в течение длительного времени принимающие НПВС в максимальных дозах

Рекомендации по профилактике НПВС-индуцированных язв желудка и 12-перстной кишки

«У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие НПВС-индуцированных язв, следует рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов протоновой помпы. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях».

Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. American Journal of Gastroenterology 1998;93:2037-46.

Наиболее популярные ненаркотические анальгетики в России (Ремедиум, 1999)

Относительный риск агранулоцитоза при применении ненаркотических анальгетиков (Martinez и соавт. 1995)

Протокол №2 Президиума Фармкомитета РФ (26 октября 2000 года) «В инструкции к метамизол-содержащим лекарственным препаратам ввести следующие ограничения: Длительность применение метамизола без контроля врача не должно превышать 3 дней У детей до 12 лет метамизол может использоваться только по назначению врача»

Синдром Рея

Синдром Рея представляет собой острое заболевание, характеризующиеся тяжелой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесенных вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Что же можно назначать детям ?

Парацетамол (старше 3-х месяцев) Ибупрофен (старше 1 года) Индометацин Диклофенак (старше 12 лет) Нимесулид (препарат выбора при лечении ЮРА)

Что нового в терапии ревматических заболеваний?

Лефлуномид

единственный БПВП эффективность и безопасность которого при РА рассмотрены с позиций доказательной медицины (US301, MN301, MN302- 2000 пациентов). Эффект в течение первого месяца По эффективности не уступает сульфасалазину и метотрексату Превосходит метотрексат по влиянию на качество жизни пациентов с РА Достоверно замедляет прогрессирование рентгенологической деструкции суставов Возможна комбинация с метотрексатом или сульфасалазином (RELIEF) Эффективен при псориатическом артрите (TOPAS)

Главный цитокин в патогенезе РА- TNF-α Исследование ATTRACT Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом существенно улучшает течение активного РА, по сравнению с монотерапией метотрексатом Снижает активность РА и замедляет деструктивные процессы

Инфликсиксимаб (Ремикейд) моноклональные АТ, ингибирующие эффекты TNF-α

Инфликсимаб эффективен при спондилоартропатиях, сохраняющих высокую активность на фоне терапии НПВС, ГКС, метотрексата и сульфасалазина Исследование IMPACT – доказана эффективность инфликсимаба при псориатический артрит Не назначать пациентам с ФВ

Влияние инфликсимаба на сердечно-сосудистую систему

Атеросклеротические поражения- причина преждевременной летальности (частота ИМ и инсульта при РА в 2 раза выше, чем в общей популяции) Атеросклероз- системное проявление РА Маркер атеросклероза- дисфункция эндотелия. Медиатор дисфункции эндотелия-TNF-α и СРБ (институт ревматологии РАМН, Эрдес Ш.Ф.)

Толперизон (Мидокалм)

Центральный миорелаксант используется в лечении ревматических заболеваний, т.к. один из механизмов болевого синдрома является мышечный спазм. Показания: Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) ОА и РА Не имеет ПЭ

Инфузия гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

РА- аутоиммунное заболевание Агрессивная иммунноаблация с последующей инфузией миелопротективных ГСК. Показано пациентам с быстропрогрессирующим РА. Находится в стадии изучения.

Бисфосфонаты (Памидронат)

Ингибиторы остеокласт-опосредованной резорбции кости +противовоспалительный механизм При болезни Бехтерева наблюдается выраженный остит в области прикрепления к кости сухожилий, связок, суставной капсулы- точка приложения Памидроната