Презентация "Основные стратегии в ретросинтетическом анализе" по педагогике – проект, доклад

"Фантазия важнее знаний" А. Эйнштейн

Лекция №5

Основные стратегии в ретросинтетическом анализе

Ретросинтетический анализ

Для любой более или менее сложной органической молекулы можно написать множество ретросинтетических схем

Важный вопрос, который возникает в ходе ретросинтетического анализа: в каком месте молекулы лучше всего провести расчленение?

М.Смитом был разработан формализованный подход для решения этой задачи M.B. Smith. J. Chem. Education, 1990, V.67, p. 848 Связям С-С приписывается различное старшинство, в зависимости от положения этих связей в скелете молекулы и характера присоединенных к ним функциональных групп

По определенным правилам все связи С-С получают то или иное число "баллов“ Первой разрывают связь, получившую максимальный "балл“ Затем эту процедуру повторяют для полученных "осколков" молекулы и т.д. до тех пор, пока не придут к доступным соединениям

Ниже приведен один пример использования такого алгоритма для анализа

Разбиение ЦМ по способу (b) дает возможность предложить доступные реагенты для рационального осуществления синтеза

Правила М. Смита для определения старшинства связей достаточно сложны Ряд принципов выбора стратегической связи формализован для возможности создания программ для ЭВМ с целью осуществления ретросинтетического анализа в компьютерном синтезе

Лучше стремиться увидеть в ТМ определенные "ключевые" структурные элементы, подсказывающие, какой именно трансформ следует провести

Пример такого решения трехстадийный синтез природных производных циклопентаноидов

Пример - используем трансформ Дильса-Альдера

Почему применяем Tf Дильса-Альдера? – из-за наличия шестичленного карбоцикла с двойной связью Во многих других (но не во всех) случаях, когда молекула содержит названные структурные элементы, можно использовать в анализе Tf Дильса-Альдера

Пример Tf Гриньяра

Необходимые и достаточные элементы в строении молекулы, позволяющие проводить определенный трансформ, называются ретронами Ретроны именуют по названию трансформа

Целевая молекула может содержать необходимый, но не достаточный элемент для проведения трансформа -частичный ретрон Пример частичного ретрона Дильса-Альдера

Залогом успешного проведения ретросинтетического анализа является умение видеть ретроны, содержащиеся в ТМ и в соответствии с этими ретронами проводить расчленения

Начиная процедуру ретросинтетического анализа, надо прежде всего ответить на следующие вопросы: 1. Какие функциональные группы присутствуют в ТМ? 2. Есть ли симметрия в ТМ? Симметрию лучше сохранить в ходе анализа

Начиная процедуру ретросинтетического анализа, надо прежде всего ответить на следующие вопросы: 3. Есть ли аналогия в решении проблемы данного синтеза с проблемами, уже решенными ранее? 4. Можно ли представить ТМ состоящей из доступных или легко синтезируемых фрагментов?

Не существует универсального алгоритма, который позволил бы, базируясь на структуре данной ТМ, привести к однозначному нахождению исходных соединений и пути синтеза ТМ Это невозможно хотя бы в силу множественности возможных решений поставленной задачи (дерево синтеза)

Единственная возможность, реализуемая в ретросинтетическом анализе - постепенное уменьшение молекулярной сложности В ряде случаев приходится использовать так называемые "скрытые" пути упрощения структуры ТМ (могут включать использование на каком-то этапе вспомогательного усложняющего трансформа, чтобы потом резко упростить структуру)

Пример

Преобразовав проекцию Фишера в клиновидную проекцию, мы увидим "вспомогательный ключ"

Использование трансформа гидрирования упрощает структуру, удаляя два стереоцентра (однако дальнейшее расчленение полученного алкена провести трудно)

Мы можем усложнить структуру, проведя сочленение в шестичленный цикл

В соединении, полученном после трансформа сочленение (R), присутствует полный ретрон Дильса-Альдера Однако, следует видоизменить функциональные группы (FGI), так как реакции Дильса-Альдера благоприятствуют электроноакцепторные группы в диенофиле

Предлагаемый путь синтеза

Стратегии ретросинтеза

1. Стратегии, базирующиеся на трансформах Целью таких стратегий является поиск наиболее мощного упрощающего трансформа (который дает наибольший вклад в «дерево синтеза»)

1. Стратегии, базирующиеся на трансформах При этом приходится перебрать несколько возможных первичных трансформов, то есть поиск мощного трансформа становится самоцелью (лучше сказать "подцелью")

1. Стратегии, базирующиеся на трансформах При этом подходе трансформы используются чисто механически, без прямой связи с главной целью анализа - нахождением способа синтеза данной ТМ

Анализ сесквитерпена - валеранона (обнаружен в валериане)

Наличие в молекуле двух сочлененных шестичленных колец, в одном из которых имеется карбонильная группа, предполагает возможность использования в анализе Tf Робинсона Следует провести дополнительный усложняющий трансформ (FGA) - ввести еще одну карбонильную группу

Трансформам APD и FGA соответствует присоединение литий-диалкилкупрата

Трудность представляет селективное удаление одной из карбонильных групп в соединении (8) Эту проблему можно решить, используя селективный восстановитель, избирательно восстанавливающий менее стерически затрудненную С=О группу

Синтез

Другой вариант

Базируется на трансформе Робинсона

Третий вариант

Использованы трансформы для уменьшения молекулярной сложности

Для превращения (11) в (10) существуют вполне реальные реакции Но синтез соединений (12) и (13) представляет большие трудности

2. Стратегии, базирующиеся на структуре Определяющая роль принадлежит обнаружению в структуре ТМ потенциального исходного соединения, субъединицы, содержащей определенный ретрон или начального хирального элемента для создания правильных стереосоотношений в ТМ

В соединении для синтеза простагландинов можно увидеть родство с полициклической структурой дициклопентадиена

Успокаивающий лекарственный препарат

В ходе анализа некоторые связи и кольца целесообразно сохранять, не подвергая их расчленению Такие фрагменты структуры обычно берут начало из доступных соединений, так называемых билдинг-блоков (building block, строительный блок)

Билдинг-блоком называется соединение, содержащее одну или несколько функциональных групп, позволяющих легко встраивать содержащий структурный фрагмент в молекулы других соединений (н-алкильные группы, бензольные и нафталиновые кольца, а также ряд гетероциклических структур)

3. Стратегии, основанные на топологии Эти стратегии предполагают обнаружение связи (или связей), расположение которой, в соответствии с ее положением в ТМ, дает максимальное уменьшение молекулярной сложности

3. Стратегии, основанные на топологии Эти связи называются «стратегическими» Три основных типа стратегических связей: а) связи, расположенные в середине молекулы б) связи, идущие из точки ветвления в) связи, непосредственно присоединенные к циклу

4. Стратегии, основанные на стереохимии Два подхода: создание определенной относительной конфигурации (диастереоселективные стратегии) создание заданной абсолютной конфигурации (хиронный подход)

4. Стратегии, основанные на стереохимии Диастереоселективность может базироваться на механизме реакции, соответствующей данному трансформу

4. Стратегии, основанные на стереохимии Очень важно найти синтетические реакции, которые соответствуют данным трансформам и приводят к нужному стереосоотношению частей молекулы

Варианты синтезов

5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах Функциональные группы часто входят в состав того или иного ретрона и поэтому играют важную роль при выборе трансформа и даже стратегии анализа

5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах Все характерные группировки атомов, за исключением алкильных (арильных) групп, считаются функциональными группами F, Cl, Br, I, -NO2, >C=C

5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах Расчленения можно проводить на базе одной функциональной группы

5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах

5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах Способность функциональных групп превращаться в другие (трансформ FGI) дает возможность регулировать реакционную способность функциональных групп и приводит к новым путям расчленения ТМ

Расчленения на базе одной функциональной группы высокоэффективны, если они: 1) разрывают стратегическую связь в кольце, ответвлении или в цепи 2) удаляют стереоцентр (его можно стереоселективно создать из продукта расчленения) 3) создают ретрон для нового упрощающего трансформа 4) дают возможность расчленения новой стратегической связи

Методы синтеза в ретросинтетическом анализе

Контрольное задание №5

Изобразите структуру Ретрона Берча Ретрона ацилирования Ретрона Робинсона Ретрона альдольной конденсации Ретрона ацилоиновой конденсации