Презентация "Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит" по медицине – проект, доклад

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит

А.О. Буеверов Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Клинический пример

Женщина 47 л., бухгалтер Жалоб не предъявляет ИМТ 31 кг/м2 Сахарный диабет 2 типа легкого течения с 2005 г. При обследовании перед гинекологической операцией выявлено повышение АЛТ до 67 ед/л, АСТ до 55 ед/л (норма 0-40 ед/л) Алкоголь употребляет не чаще 1-2 раз в месяц Лекарства не принимает HBsAg, анти-HCV отр. УЗИ – диффузные изменения печени Наиболее вероятный диагноз?

НАЖБП в МКБ-10

K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках

Эволюция представлений о НАСГ

Первое описание - Ludwig и соавт. (1980) Гистологические изменения, сходные с картиной алкогольного гепатита у лиц, не злоупотребляющих алкоголем Частота (по данным биопсии) - 7-9% среди больных с патологией печени Одна из причин «криптогенного» цирроза Причина 10% трансплантаций печени в США Day 2013

Эпидемиология НАЖБП

В общей популяции - НАЖБП – 20% - НАСГ – 3% У пациентов с ожирением – 75% У пациентов с морбидным ожирением - НАЖБП ~100% - НАСГ – 25-75% У пациентов с СД-2 – 50-75% 6,3% мужчин и 2,6% женщин с СД-2 умирают от цирроза печени в исходе НАСГ Частота ГЦК ↑ в 2-3 раза

Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007

Bugianesi 2009

Erbey JR, Silberman C & Lydick E. American Journal of Medicine, 2000, 109

Частота стеатоза и стеатогепатита у больных СД 2-го типа

Вторичный НАСГ (расшифровка основного диагноза)

Лекарственные препараты (ГКС, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВС, амиодарон, нифедипин, дилтиазем и др.) Синдром мальабсорбции (илеоеюнальный шунт, резекция тонкой кишки и т.д.) Быстрое похудание Длительное парентеральное питание (особенно несбалансированное по жирам и углеводам) Синдром избыточного бактериального роста Абеталипопротеинемия Липодистрофия Болезнь Вебера-Крисчена Болезнь Вильсона-Коновалова…

Дополнение к этиологии НАЖБП

У многих больных (10 - 40%) явные факторы риска выявить не удается Гетерозиготные носители C282Y встречаются чаще, чем в популяции (связь с наследственным гемохроматозом?)

Метаболизм жирных кислот в гепатоцитах

Захват Синтез ЖК Триглицериды ЛПОНП O2 O2 CО2 Матрикс АДФ АТФ NAD, FAD NADH, FADH2 e- O2 O2- H2O

Межмембранное пространство

-окисление, цикл Кребса

Теория двух ударов (two hits theory)

Первый удар – стеатоз Второй удар – стеатогепатит O. James, C. Day 1998

Основные звенья патогенеза Стеатоз печени («первый удар»?)

Повышение поступления жирных кислот в гепатоцит Нарушение окисления жирных кислот в митохондриях

Распространенность стеатоза печени

16% 46% 76% 95% Dionysos study, 1994

Инсулинорезистентность и НАЖБП

TNF-

Цитокины (TNF-, IL6) Хемокины (MCP 1) Факторы роста (TGF B1, CSF1) Прокоагулянты ( PAI 1) СЖК Резистин Адипонектин Лептин i NOS и др.

Адипоцит ГЛК

Трансформация жировой ткани при ожирении

Масса тела Норма Ожирение Сосуд Макрофаг

Адипоцит в апоптозе

«Диалог»

Макрофаг резистин ИЛ-1β

Адипонектин Лептин Резистин

TNFα, ИЛ-6, CCL2

Скелетная мышца Жировая ткань

Увеличение доставки СЖК

Атерогенная дислипидемия и печень

Увеличение продукции ЛПОНП

Периферическая ИР: снижение утилизации СЖК и липолиза

Diabetes and CVsystem, Nesto&Libby Chapt 63, Heart Disease, 2001

Печень

Перекисное окисление липидов («второй удар»?)

Активные формы кислорода образуются: 1) в микросомах (индукция CYP 2Е1) 2) в митохондриях Следует помнить, что: У большинства пациентов стеатоз так и остается стеатозом При развитии стеатогепатита стеатоз и воспаление обычно прогрессируют одновременно Теория «множественных параллельных ударов», включающая действие гепатокинов (фетуин А, SHBP, селенопротеин Р), участвующих в патогенезе центральной и периферической инсулинорезистентности, а также воспаления

Mazza 2012

«Порочный круг» активных форм кислорода

Образование АФК

Повреждение ДНК митохондрий

Нарушение окислительного фосфорилирования

АФК ПОЛ тельца Мэллори фиброз инфильтрация ПЯЛ

секреция цитокинов

гибель гепатоцитов

прямая цитотоксичность

МДА, ГНЕ иммунные реакции экспрессия FasL

Fas-опосредованный апоптоз

IL-8 TGF TNF, TGF ГНЕ

Активные формы кислорода и повреждение печени

Клиническая картина (1)

Половые различия незначительны Индекс массы тела обычно >25 У 25-75% − сахарный диабет 2-го типа Средний возраст на момент диагностики − 50 лет Обычные причины обращения к врачу − диабет, ИБС, артериальная гипертензия, гипотиреоз, холелитиаз Возможно развитие у молодых пациентов без факторов риска

Клиническая картина (2)

Клинические симптомы отсутствуют у 50-100% Астенический синдром Абдоминальный дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье Гепатомегалия у 75% Спленомегалия − редко

Лабораторная диагностика

АЛТ 2-10 N АСТ 2-3 N АСТ/АЛТ

УЗ-признаки стеатоза

Чувствительность - 83%, специфичность – 90-100%

повышенная эхогенность печени («яркая печень») размытый сосудистый рисунок диффузная неоднородность ткани печени УЗИ не позволяет определить: количество жира воспаление фиброз

Какому пациенту с НАЖБП нужна биопсия печени?

Мотивированный пациент Сахарный диабет 2-го типа Андроидное ожирение Тромбоцитопения 140 тыс и менее АСТ : АЛТ >1,3 Выраженная инсулинорезистентность (НОМА >3) Любые косвенные признаки цирроза

NAFLD/NASH and related metabolic disease EASL special conference, Bologna 2009 (с изменениями)

Гистологическая картина НАСГ

Жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная) Воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги) Фиброз (преимущественно перивенулярный) Дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа

Неинвазивные методы диагностики

Фиброэластография

ФиброМакс

* Неинвазивные методы диагностики фиброза, как правило, не занижают, но могут завышать степень фиброза

Естественное течение НАСГ

Относительно доброкачественное (сроки наблюдения от 2 до 12 лет) Спонтанное улучшение 3% Прогрессирование воспаления и фиброза у 5-43% Формирование цирроза у 15-20% Декомпенсация у 2-10% Выживаемость: - 5-летняя - 67% - 10-летняя - 59%

Естественное течение НАСГ Факторы риска прогрессирования

Возраст старше 50 лет Ожирение (ИМТ >30) Сахарный диабет 2-го типа Артериальная гипертензия Гипертриглицеридемия АСТ/АЛТ >1,3 Инфекция HCV

Медико-социальная экспертиза

Показания для направления на МСЭ: - цирроз печени - декомпенсация других заболеваний – компонентов метаболического синдрома - декомпенсация заболеваний – причин вторичного НАСГ Инвалидность: - 3-я группа – класс А по Чайлду-Пью - 2-я группа – класс В по Чайлду-Пью - 1-я группа – класс С по Чайлду-Пью Реабилитация: - лечение осложнений цирроза - лечение фоновых/сопутствующих заболеваний

Два звена патогенеза – два подхода к лечению НАСГ

Диета Физические нагрузки Инсулиновые сенситайзеры (метформин, глитазоны)

Антиоксиданты Урсодезоксихолевая кислота Антицитокиновые препараты Гиполипидемические препараты

ИР

Оксидативный стресс

Лечение Снижение массы тела

Низкокалорийная диета Физическая активность Лекарственные препараты – орлистат Бариатрическая хирургия * Снижение веса должно быть постепенным (0,5-1 кг/нед)

Диеты для снижения веса: метаанализ 29 исследований с периодом динамического наблюдения минимум 2 года

ГСД – гипоэнергетически сбалансированная диета, ОНКД – очень низкокалорийная диета, ПСВ – поддержание снижения веса

WGO 2009

Лечение Повышение чувствительности к инсулину

Метформин (активирует АМФ-зависимую протеинкиназу) Тиазолидиндионы: розиглитазон, пиоглитазон (стимулируют PPAR) * Курс лечения 12 мес и более * Могут назначаться больным без диабета (!)

Инсулиновые сенситайзеры Метформин

Метформин 2 г/д 12 мес Снижение выраженности стеатоза, некровоспалительной активности и фиброза Bugianesi 2005 Метформин 1,5 г/д 6 мес (при отсутствии эффекта от диеты и УДХК) У всех снижение АЛТ, у 56% – нормализация Duseja 2007 Метформин 1 г/д + диета vs диета 12 мес ИР, уровни глюкозы и адипонектина достоверно улучшались только в группе метформина Garinis 2010 Снижение риска ГЦК на 62% (!) Day 2013

Лечение Другие препараты

Пиоглитазон Витамин Е УДХК Пентоксифиллин Адеметионин Статины Фибраты Эзетимиб

?

УДХК при НАСГ

УДХК 30 мг/кг/д 12 мес, двойное слепое РКИ, 126 пациентов - АЛТ -28% vs -2% - АСТ -8% vs +9% - ГГТ -51% vs +19% УДХК 23-28 мг/кг/д 18 мес - уменьшение лобулярного воспаления (Р = 0.011) - лучшие результаты у мужчин моложе 50 лет, с небольшим избытком ИМТ и артериальной гипертензией

P >0.001 Ratzui 2009 Leuschner 2010

Адеметионин при НАСГ

А.Ю. Барановский и соавт., 2009

Мужчина 50 л., главный врач Жалобы на тяжесть в правом подреберье после еды ИМТ 34 кг/м2 АЛТ 69 ед/л, АСТ 95 ед/л (норма 0-40), ГГТ 140 ед/л (норма 0-50), холестерин 8,5 ммоль/л, триглицеридов 3,7 ммоль/л Алкоголь употребляет почти ежедневно (150-200 мл коньяка или 2-3 л пива) Принимает атенолол в течение 5 лет HBsAg, анти-HCV отр. УЗИ – изменения печени по типу стеатоза Наиболее вероятный диагноз?