Презентация "Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти" по биологии – проект, доклад

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ СЦЕНАРИИ КОНСОЛИДАЦИИ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПАМЯТИ

Константин Анохин

"Жизнь - это не те дни, что прожиты, а те, что запомнены." Габриель Гарсиа Маркес

"Оказалось, что память Ш. не имеет ясных границ не только в своем объеме, но и в прочности удержания следов. Опыты показали, что он с успехом - и без заметного труда - может воспроизводить любой длинный ряд слов, данных ему неделю, месяц, год, много лет назад. Некоторые из таких опытов, неизменно оканчивавшихся успехом, были проведены спустя 15-16 лет после первичного запоминания ряда и без всякого предупреждения." А.Р.Лурия Маленькая книжка о большой памяти (1966)

Память может хранится десятилетиями

Память у мнемонистов

Память у мнемонистов (гипертимезия)

Память в течение 50 лет у обычных людей

Имена одноклассников

Названия улиц H.G.Schmidt et al. (2000) H.P. Bahrick et al. (2008)

ПРОБЛЕМА: биологические механизмы поддержания памяти в течение многих лет

Бессмыссленные слоги для запоминания (WUX, CAZ, JEK, ZUP, RIF и т.д.) Метод «сохранений»

1885 - Еbbinghaus: В хранении памяти существуют две фазы;

Исходная модель: Byrne et al., 1988

Какие гены вовлечены в формирование памяти?

?

Как они активируются синаптическими сигналами?

Долговременная память

Обучение приводит к синтезу РНК и белка в нервных клетках. Данный процесс универсален и имеет "критическое" окно, ограниченное 1-2 часами после обучения. После его завершения память переходит в стабильную, консолидированную форму и не может быть нарушена воздействиями на нервную систему.

Экспрессия ядерных протоонкогенов в мозге при обучении

Н.Е.Малеева и соавт. Анализ экспрессии протоонкогена с-fos в коре головного мозга крыс при обучении. Генетика (1989) 25: 1119-1121.

1. Экспрессия c-fos наблюдается в "критическом окне" консолидации памяти

2. Экспрессия c-fos и c-jun происходит при приобретении, но не при воспроизведении выученного навыка.

Избирательная блокада экспрессии c-fos в мозге нарушает консолидацию памяти

Последовательность каскада активации "ранних генов" в клетке при обучении

A second wave of gene expression occurs in the animal brain several hours after learning and is required for storage of long-term memory

A. Tiunova et al. (1996) Learning & Memory

Вслед за экспрессией "ранних генов" после обучения следует активация "поздних генов

Обучение

Экспрессия немедленных ранних генов

Экспрессия поздних генов

Экспрессия "ранних" и "поздних" генов определяет "позднее" формирование долговременной памяти

6 12 0 20 40 60 80 100 

Сохранение следа памяти

часы

Первая волна белкового синтеза

Вторая волна белкового синтеза

3 9 

Molecular cascades of experience-dependent gene expression in the nerve cells

G-protein coupled receptor Receptor tyrosine kinase NMDAR L-VGCC

Cytoplasm Nucleus PKA PP1

Neurotransmitters Growth factors Neuromodulators

CREB P Glu Ca2+ -induced Ca2+release RyR ER CAM MAPK Rsk CaMKIV Ras Raf MEK

SIE TCF/ETS-E SRE E-box AP-1/CRE CRE c-Fos

(S133) CBP cAMP AC-ATP TCF/Elk-1 SRF CK-II rS6K SIF ERK N e w e x p e r i e n c e

S.Flawell, M.Greenberg (2008) Ann.Rev.Neurosci.

Дальнейшее развитие модели:

Эффекторные "ранние" гены

1. Часть "ранних" генов, активирующихся при обучении, кодируют эффекторные белки, обеспечиващие формирование "ранней" белок-зависимой памяти.

2. К числу таких эффекторных "ранних" генов относится Arc (Arg 3.1).

Его экспрессия происходит в первые минуты после обучения; Экспрессия специфически связана с обучением; Блокада экспрессии приводит к нарушению формирования долговременной памяти; Arc кодирует синаптический белок, транспортирующийся в дендриты.

Молекулярные основы памяти

ДНК

"Когда в душе возникает желание что-то вспомнить, оно заставляет [эпифизную] железу, попеременно наклоняющуюся в разные стороны, направлять "животные духи" в различные части мозга до тех пор, пока они не встретят следов, оставленных тем предметом, который душа хочет вспомнить. Эти следы - не что иное, как приобретенное свойство пор мозга, через которые раньше проходили "духи", вызванные этим предметом, открываться с большей готовностью "духам", повторно приходящим к ним. Таким образом, "духи", встречая эти поры, входят в них легче, чем в другие, и вызывают особое движение в железе, передающее душе этот предмет и указывающее ей на то, что он и есть тот самый, который она хотела вспомнить." Р.Декарт, Страсти души (1649)

Как экспрессия генов в ядре, обеспечивает избирательную стабилизацию именно тех синапсов, которые вовлекались в обучение?

Аргументы против: а). теоретические расчеты соотношения количества синапсов и количества генов, экспрессирующихся в нейроне. б). экспериментальные данные о клеточных функциях "поздних" генов при обучении.

Дальнейшее развитие модели

Гипотеза "синаптических ярлыков" (Frey & Morris, 1997)

Объяснение долговременного поддержания измененного фенотипа нейрона

Другие молекулярные механизмы поддержания памяти:

Аутофосфорилирование белков Прионные белки в синапсах Эпигенетические перестройки хроматина при обучении

Трудности данной модели:

Фредерик Бартлетт 1886-1969

Трансформация памяти при ее извлечении

Каждая реактивация памяти есть ее активная реконструкция; Каждая реконструкция памяти сопровождается рекатегоризацией; Вслед за каждой рекатигоризацией следует реконсолидация.

Лозунг лаборатории в 1994 г.:

Что происходит с памятью после ее извлечения?

Ничего Дальнейшая консолидация Модернизация старой памяти Перезапись старой памяти

Экспериментальная проверка: Что происходит с памятью при ее извлечении на фоне блокады процессов запоминания?

Модель обучения и формирования долговременной памяти у цыплят

МОДЕЛЬ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ

Однократное обучение; Модель эпизодической памяти; Ведет к формированию долговременной памяти; Память чувствительна к блокаде NMDA рецепторов и синтеза белка

Эффекты блокады синтеза белка на реактивированную память

Chicks (Литвин, Анохин 1998)

PASSIVE AVOIDANCE * Avoidance (%) 2 hours CXM R CXM+R 24 hours

Effects of protein synthesis inhibition on reactivated memory

Chicks (Литвин, Анохин 1997)

Nader, K., Schafe, G. E. & LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature 406, 722–726 (2000).

Przybyslawski, J., & Sara, S. J. (1997). Reconsolidation of memory after its reactivation. Behavioural Brain Research, 84(1-2), 241–246.

Mice (Muravieva & Anokhin, 2005) Training Freezing time (%) FEAR CONDITIONING 3 hours 6 hours 14 days

Chicks (Литвин, Анохин, 1998)

Species and task showing memory reconsolidation

Различия в молекулярных механизмах консолидации и реконсолидации

Alberini, 2005

" As you know, I am working on the assumption that ... the material present in the form of memory-traces being subjected from time to time to a re-arrangement in accordance with fresh circumstances - to a re-transcription. Thus what is essentially new about my theory is the thesis that memory is present not once but several times over, that it is laid down in various species of indications."." Freud in a letter to his friend Fliss (1897)

Ретранскрипция памяти

Memory consolidation during sleep

Seminal experimental findings:

1. Neuronal firing rates observed during waking experience recur in the hippocampus during ensuing SW and REM sleep (Pavlides and Winson 1989); 2. Blockade of protein synthesis during sleep impairs memory acquisition (Gutwein et al. 1980).

Regulation of gene expression during sleep

Tononi et al. (2004)

Zif/268 expression during sleep after new experience and LTP

Ribeiro & Nicolelis (2004)

Two-stage model for the role of sleep in memory consolidation

Аутофосфорилирование белков Прионные белки в синапсах Эпигенетические перестройки хроматина при обучении Синтез новой ДНК при формировании памяти

Влияние субстратных ингибиторов ДНК-полимераз на формирование долговременной памяти у цыплят в модели вкусовой аверсии

BrdU – структурный аналог IdU – 5’-бромо-2’-дезоксиуридин (100 мг/кг) АМТ - 3’-амино-3’-дезокситимидин, ингибитор ДНК-полимераз широкого спектра действия (10 мг/кг) AZT - 3’-азидо-3’-дезокситимидин, ингибитор обратной транскрипции (30 мг/кг)

* р<0.05, # 0.05<р<0.06, критерий χ2

Комиссарова, Анохин, 2008

Заключение:

Память в нервной систем способна сохраняться годами; Для инициации и поддержания этого процесса необходима активация экспрессии генов и эпигенетические перестройки хроматина в нервных клетках; Однако, этого по-видимому недостаточно; Возможно, поддержание памяти в течение многих лет использует механизм ее регулярной реактивации в различных ситуациях (напоминания, спонтанные воспоминания, сон, неосознаваемая активация при извлечении других воспоминаний), сопровождающеся реконосолидацией памяти. В основе реконсолидации также лежат долговременные клеточно-молекулярные процессы, которые могут отличаться от клеточно-молекулярных механизмов консолидации; Однако, возможно, есть и другой, еще неизвестный нам, молекулярный механизм перманентного сохранения измененного в результате обучения нейрона. Его стоит искать…