Презентация "Аллергия. Типы аллергических реакций (по Джелл и Кумбс). Стадии развития аллергических реакций." – проект, доклад

Аллергия. Типы аллергических реакций (по Джелл и Кумбс). Стадии развития аллергических реакций.

Аллергены. Аллергенность. Классификация аллергенов. Клинические проявления аллергии.

Современная классификация гиперчувствительности по патогенетическому механизму По преобладающему механизму (классификация по P.Gell и R. Coombs, 1963) различают: тип I — немедленного, IgE-зависимого, медиаторного типа; тип II — немедленного, цитотоксического типа; тип III — немедленного, иммунокомплексного типа; тип IV — замедленного или Т-клеточного типа. В настоящее время выделяют также V тип, связанный со стимулирующей/блокирующей активностью антител в отношении гормонов (медиаторов) или их рецепторов.

Гиперчувствительность — состояние чрезмерной, неадекватной активности иммунной системы, приводящее к повреждению организма

Стадии развития аллергических реакций

1. Иммунологическая стадия начинается с контакта аллергена с организмом, результатом чего является сенсибилизация последнего, т.е. образование AT, способных взаимодействовать с аллергеном. Если к моменту образования AT аллерген удален из организма, никаких болезненных проявлений не происходит. Первое введение аллергена в организм оказывает сенсибилизирующее действие. При повторном воздействии аллергена в уже сенсибилизированном к нему организме образуется комплекс "аллерген - AT". Иными словами, в этой стадии на территории "шоковых тканей", органов происходит реакция АГ-AT. 2. Патохимическая стадия (биохимическая) характеризуется выделением биологически активных веществ (БАВ), медиаторов аллергии: гистамина, серотонина, брадикинина, ацетилхолина, гепарина ("шоковые яды"). Данный процесс происходит в результате аллергической альтерации комплексом АГ-AT тканей, богатых тучными клетками (сосудов кожи, серозных оболочек, рыхлой соединительной ткани и др.). Вместе с тем происходит угнетение механизмов их инактивации, снижаются гистамино- и серотонинопектические свойства крови, уменьшается активность гистаминазы, холестеразы и др. 3. Патофизиологическая стадия (стадия функциональных и структурных нарушений) является результатом действия "шоковых ядов" на ткани-эффекторы. Данная стадия характеризуется расстройством кровообразования, спазмом гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, изменением состава сыворотки крови, нарушением ее свертываемости, цитолизом клеток и др.

Гиперчувствительность I типа (гиперчувствительность немедленного типа, IgE-зависимый, реагиновый, анафилактический, атопический тип)

Механизм развития. Образуются АТ-реагины, относящихся к классам IgE и lgG4. Реакции развиваются в результате перекрестного связывания аллергеном IgE, lgG4 фиксированных на ТК и Б (ч/з FcεRI, FcγR), что приводит к выбросу биологически активных веществ (медиаторов аллергии), которые и вызывают клиническую манифестацию реакции: локальному (аллергия) или системному (анафилаксия) воспалению. Характеризуется немедленным ответом на аллерген - клинические проявления реакции возникают через 5-10 мин. Проявления: анафилактический шок, астма, аллергические риниты, аллергические конъюктивиты, крапивница, атопическая экзема, гастроэнтологические проявления в ответ на ингаляционные и пищевые аллергены.

Медиаторы аллергии

1.Клеточные: • Предшествующие: гистамин, гепарин, серотонин, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксический фактор, протеазы лизосом, катионные белки, пероксидаза, протеогликаны. Продуценты: ТК, тромбоциты, НГ, Мф • Вновь образованные: простагландины ПГД2, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), ФАТ, радикалы кислорода, NO, цитокины Продуценты: лейкоциты, тромбоциты, эндотелий; для цитокинов - Мф, Лф 2. Плазменные: Печень (главный источник) медиаторов, поступающих в плазму: -ХIIa - каллекреин-кининовая система, свертывающая система, фибринолитическая система -комплемент - анафилотоксины, МАК

Из гранул тучных клеток выделяются медиаторы, подразделяемые на первичные и вторичные. Первичные медиаторы продуцируются в клетках до дегрануляции и хранятся в гранулах. К наиболее значимым из них относятся: • гистамин (боль, зуд, расширение артериол, ↑ тонус венул, ↑ проницаемость сосудов, образование простогландинов, циклических нуклеотидов), • серотонин (расширение артериол, ↑ тонус венул, ↑ проницаемость сосудов, боль), • хемотаксины эозинофилов и нейтрофилов, • протеазы (усиливают секрецию слизи в бронхах, учавствуют в разрушении ,базальных мембран кровеносных сосудов, образуют продукты расщепления комплемента), • гепарин (антикоагулянтная, антикомплементарная активность). Вторичные медиаторы синтезируются после антигенной активации клеток. • фактор активации тромбоцитов (активация, агрегация и дегрануляция тромбоцитов, сокращение гладких мышц бронхов) • лейкотриены С4, Д4, Е4 – медленно реагирующие вещества анафилаксии расширяют кровеносные сосуды, сокращают гладкие мышцы в легких, агрегируют тромбоциты), •простагландины – Е2, Д2 и др. (расширение кровеносных сосудов, сокращение гладких мышц в легких и агрегируют тромбоциты), • брадикинины (повышает сокращение гладких мышц и вызывает расширение кровеносных сосудов), В третью группу аллергических медиаторов - выделяют цитотокины разнонаправленного действия • ИЛ-1β, ФНО-α (развитие системной анафилаксии, повышенной экспрессии клеточно-адгезивных молекул на эндотелии) •ИЛ-4, ИЛ-13- направляют развитие Th0 в направлении Th2, •ГМ-КСФ ИЛ-3, ИЛ-5 – поддерживают дифференцировку Э. Через 12 часов после развития острой аллергической реакции формируется ее поздняя фаза, характеризующаяся образованием клеточных инфильтратов (М, Э, CD4+Т-лимфоциты). Активированные клетки вырабатывают цитокины Th2-типа и поддерживают воспаление в месте локализации аллергена.

Факторы, вызывающие активацию тучных клеток:

•комплексы аллергена с IgE-анителами, фиксированными ч/з FcεRI-рецепторы на тучных клетках и базофилах; • анафилатоксины (С3а, С5а) взаимодействуют с рецепторами комплемента; • медиаторы активированных НГ; • лиганды TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR9, экспрессируемых тучными клетками и базофилами. • различные лекарственные средства, продукты питания, вызывающие дегрануляцию и синтез липидных медиаторов тучными клетками и базофилами.

Фазы развития ГНТ

Ранняя фаза клинически проявляется через несколько минут (до 30 минут) после контакта с аллергеном и также быстро прекращается (не более часа). связана - с выбросом БАВ и развитием патофизиологических расстройств (расширение сосудов, повышение их проницаемости, отек, гиперпродукция слизи, спазм гладкой мускулатуры), которые клинически проявляются: •эритемой, • кишечными коликами, • бронхоспазмом, • отеками, • волдырями, • слизистым отделяемым, • зудом, • жжением и др. Поздняя фаза (отсроченная) начинается через 2-6 часов и длиться 1-2 суток. В основе лежит “аллергическое воспаление”. Основные участники →НГ и Эоз, инфильтрирующие очаг поражения, выделяющие протеолитические ферменты (внеклеточный цитолиз) под влиянием которых образуются кинины, активируется система комплемента с образованием анафилотоксинов, активируется свертывающая система крови, нарушается ее агрегатное состояние (микротромбы). Продукция активированными тучными клетками и лейкоцитами-мигрантами цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, хемокины, ГМ-КСФ) приводит к инфильтрации лейкоцитами и поддержанию воспаления.

Гиперчувствительность I типа

Гиперчувствительность Iтипа

Гиперчувствительность II типа (немедленного, цитотоксического типа)

Механизм развития: АГ зафиксирован на мембране клетки. АТ (IgG или IgM) в крови в несвязанном состоянии. АТ реагируют с АГ происходит активация системы комплемента, или развитие АЗКЦ, которая осуществляется клетками, экспрессирующими FcγIII (фагоциты, NK-клетки и др.) по перфорин гранзимовому пути, что приводит к повреждению и лизису клетки. Проявления: лекарственная аллергия, трансфузионные реакции, тромбоцитопении, гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных . 1. Иммунологическая стадия АГ+Эр+АТ(IgM, IgG1-3) • АТ-зависимая цитотоксичность (НГ, Мф, тромбоциты) • Комплемент-зависимая цитотоксичность (С3-С5, МАК) • Фагоцитоз (Мф) 2. Патохимическая стадия • Супероксидный, гидроксильный радикал • копоненты комплемента, вт.ч. МАК • лизосомальные ферменты 3.Патофизиологическая стадия - Лизис клетки, несущей АГ и последующее удаление АГ • лекарственная аллергия: лейкопения, тромбоцитопения, анемия • аллергические гемотрансфузионные реакции, гемолитическая болезнь новорожденных • устранение стареющих клеток организма, опухолевых клеток и клеток инфицированных вирусами, простейшими и др.

Гиперчувствительность II типа

Гиперчувствительность III типа (немедленного, иммунокомплексного типа)

АГ и АТ (IgM, IgG) - в крови в несвязанном состоянии, образуя свободно циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Обусловленна образованием преципитирующих комплексов АГ-АТ в небольшом избытке АГ. При высокой концентрации ЦИК откладываются в тканях, активируют комплемент, стимулируют образование анафилотоксинов, хемотаксис НГ и фагоцитоз. Проявления: пищевая непереносимость, сывороточная болезнь, феномен Артюса, системные васкулиты, гломерулонефриты, миокардиты. 1. Иммунологическая стадия. АГ+IgM, IgG1-3 преципитирующие. • ИК образуются в крови и лимфе → фиксируются в различных органах и тканях → системная аллергия • ИК образуется вне сосудов →васкулит → воспаление (феномен Артюса) 2. Патохимическая стадия (усиление протеолиза) • компоненты комплемента, в т.ч. МАК, анафилотоксины • лизосомальные ферменты • каллекреин-кининовая система • свертывающая система • супероксидный, гидроксильный радикал 3.Патофизиологическая стадия Воспаление - васкулит различной локализации ● Местные проявления: Феномен Артюса, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, узловатая эритема, узелковый периартериит, альвеолит, крапивница, бронхиальная астма, отек Квинке ● Системные проявления: сывороточная болезнь, анафилактический шок.

Гиперчувствительность III типа

Гиперчувствительность IV типа (замедленного или Т-клеточного типа)

Реакция гиперчувствительности клеточнозависимого типа - опосредована клетками (Т-лимфоцитами, МФ, Э), а не АТ как в типах I-III. Необходима предварительная сенсибилизация АГ. Сенсибилизированные Т-клетки через продукцию цитокинов активируют Мф и/или ЦТЛ, которые и вызывают повреждение окружающих тканей. ГЗТ (проявление через 12-48 часов после контакта с аллергеном). Проявления: аллергические контактные дерматиты. 1.Иммунологическая стадия • АГ обладает «слабыми» иммуногенными свойствами, низкой молекулярной массой; • ИО проявляется локальной воспалительной реакцией - через активацию Th1 и Мф 2. Патохимическая стадия –лимфокины • факторы, подавляющие функциональную активность клеток (фактор, угнетающий миграцию Мф/Лф, фактор агглютинирующий Мф, хемотаксические факторы, лимфотоксины) • факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса, фактор активирующий Мф/Лф, митогенный фактор) 3.Патофизиологическая стадия- пролиферативное воспаление, гранулемы • артрит, контактный дерматит, конъюнктивит • Инфекционно-аллергические заболевания (туберкулез, бруцеллез) • Реакция отторжения трансплантата • Противоопухолевый иммунитет

Гиперчувствительность IV типа

В развитии ГЗТ выделяют 2 фазы: Сенсибилизирующая - АГ взаимодействуют с Мф или клетками Лангерганса и активируют Th1 и CD4+Т-клетки памяти (Тh1 дифференцируются через ИЛ 12, ИФНγ). Эффективная (активация Мф) -Тh1 активируют Мф через CD40L-CD40 (Мф) и ИФНγ,- Активированный Мф: усиливают экспрессию Fc-Re, генерация активных форм кислорода, усиливается продукция оксида азота, ↑синтез лейкотриенов, простогландинов, усиливается экспрессия молекул МНСII класса и молекул адгезии, индуцируются провоспалительные цитокины: ФНО-α, ИЛ1, а затем факторы роста (ТФР-β) и факторы стимулирующие ангиогенез. IV тип реакций, запускается в случаях, если: эффективность гуморальных реакций низкая. Например, если возбудитель находится внутри клетки, как при туберкулёзе, вирусных и грибковых инфекциях. Так при гриппе Т-лимфоциты разрушают клетки эпителия слизистых оболочек, зараженные вирусами. антигеном являются клетки другого организма (некоторые бактерии, простейшие, грибы, клетки трансплантата), антигеном является гаптен (например, если аллерген является гаптеном и связался с белками кожи при контактном дерматите).

Гиперчувствительность V типа (стимулирующий тип)

Реакции данного типа - аутосенсибилизация , обусловленная АТ к АГ клеточной поверхности. Связаны с наличием АТ к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны – рецепторам (ацетилхолиновые рецепторы, бета-адренорецепторы, инсулиновые рецепторы, рецепторы для ТТГ). Реакция этих АТ с рецепторами может способствовать либо стимуляции, либо блокаде эффекта этих клеток. В аллергических реакциях участвуют АТ, которые не обладают комплементсвязывающей активностью, главным образом АТ класса IgG Важную роль играют вещества, являющиеся медиаторами в центральной и периферической нервной системы, а также эндокринной системы, АТ к которым могут заблокировать эффекторное звено. Пример: гиперреактивность (тиреотоксикоз) щитовидной железы при болезни Грейвса (аутоиммунный тиреоидит), вызванная антителами, стимулирующими тиреоидные клетки, и приводящая к гиперпродукции тироксина; инсулинрезистентный сахарный диабет.

Гиперчувствительность

Заболевания, в патогенезе которых атопия участвует как компонент основного патологического процесса, встречающиеся в различных клинических дисципинах.

На основании ведущих патогенетических механизмов выделяют две формы аллергии: истинная (специфическая или иммунологическая) псевдоаллергическая (неспецифическая, неиммунологическая) Общим патогенетическим звеном развития любой формы аллергии (истиной и псевдоаллергической) является выброс биологически активных веществ, приводящий к тому или иному симптомокомплексу (в зависимости от шокового органа). ►Гиперчувствительность немедленного типа (ГЧНТ) • развивается через несколько секунд до 30 мин после повторного контакта с аллергеном • I, II, III и V типы реакций по Gell и Coombs • Реакции ГЧНТ опосредованы взаимодействием АТ с АГ • Проявляются острым воспалением и изменением микроциркуляции, выраженной экссудации. ► Гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) • проявляется через несколько час до 1-2 сут после повторного контакта с аллергеном. • IVтип реакций по Gell и Coombs • ГЗТ взаимодействие сенсибилизированного Т-л с АГ • Проявляется пролиферативным воспалением в области образования комплексов АГ-сенсибилизированный лимфоцит

Факторы аллергенности

-структурные (пространственные) характеристики аллергенов, степень N-гликозилирования -генетическая предрасположенность к IgE ответу - особенности переработки АГ (Ал) поступающего в организм (кишечник, кожа, слизистые) -способ процессирования АГ в АПК -биохимическая (ферментативная) активность аллергена

Виды аллергенов

Перекрестные аллергические реакции

Перекрестные реакции между пищевыми, бытовыми и эпидермальными аллергенами

Скарификационные пробы — способ проведения кожных проб, при котором каплю испытуемого аллергена наносят на обработанную спиртом кожу внутренней стороны предплечья и повреждают эпидермис под каплей, путем нанесения двух насечек скарификатором (опыт). Одновременно аналогичным образом проводят пробы с гистамином и физиологическим раствором (соответственно (+) и (-) -контроли). Результат учитывают через 20–30 мин. применяются для выявления сенсибилизации организма при ГНТ I типа. характеризуются большей чувствительностью и, к сожалению, большей опасностью развития системных аллергических реакций.

Прик-тесты — способ проведения внутрикожных проб для диагностики ГНТ. Специальную металлическую или пластиковую иглу с ограничителем погружают в раствор аллергена и прокалывают кожу на глубину 1мм. В качестве (+)- контроля используют 10% р-р гистамина, а (-)- растворитель. Результат учитывают через 15–20 мин измеряя диаметр папулы в двух направлениях. При проведении скрининга или диагностики в случае отсутствия явных указаний на определенный аллерген приходится ставить прик-тесты на несколько аллергенов. Для упрощения и стандартизации процедуры применяют мультитестовый аппликатор — одноразовое устройство для одномоментной постановки кожных проб с аллергенами

Современные методы для in vitro-диагностики аллергических заболеваний

Метод определения иммуноглобулина Е (IgЕ)

: ИФА Для количественного определения уровня общего IgE применяют твердофазный ИФА при котором антитела к IgE сорбированы на твердом носителе,в лунках планшет. Образовавшийся при введении исследуемой сыворотки комплекс выявляют добавлением соответствующих им АТ, конъюгированных с ферментом-меткой (пероксидазой хрена, бета-галактозидазой и или щелочной фосфатазой).

РАСТ (радиоаллергосорбентный тест)

определениt s IgE-антител в сыворотке крови пациента к аллергену, предварительно сорбированному на пористом носителе В сыворотку больного вносится нерастворимый полимер — аллергенный конъюгат, который сорбирует на себе специфические по отношению к используемому аллергену АТ Далее добавляют антиглобулиновую сыворотку (против IgE), меченную радиоактивным изотопом. После отмывки, результаты оценивают с помощью гамма-счетчиков по уровню радиоактивности образующихся иммунных комплексов в сопоставлении с контролем и стандартной кривой. РАСТ показано при высоком риске анафилактических реакций, поражении кожи и проведении лечения, влияющего на результаты кожных проб

Принцип постановки РАСТ (по L. Wide)

MACT (множественный аллергосорбентный тест)

метод определения аллергенспецифических IgE, аналогичный по принципу РАСТ, где аллерген сорбирован на целлюлозных нитях, а в качестве индикатора реакции используются фотореагенты, свечение которых регистрируется на пленке Polaroid, на люминометре, на фотометре Метод позволяет быстрее получить результаты исследования, дает возможность определять необходимые параметры даже у одного больного, не ожидая накопления проб для использования целого набора.

Устройство для постановки МАСТ: 1 — MAST-панель в сборе; 2 — крышка; 3 — целлюлозные нити с адсорбированным аллергеном; 4 — корпус

Нормальные пределы уровня иммуноглобулина Е (IgE)

Данные классы (CLA) соответствуют классам кожных проб.

Иммуноблот для диагностики аллергенспецифических IgE-антител на основе панелей с индивидуальными аллергенами

Схема проведения микроэррея для диагностики аллергии

1 2 3

Иммунохемилюминесцентный метод

В состав входят пробирки со специальными шариками, покрытыми антителами или антигеном, которые используются в качестве твердой фазы реакции. Проба автоматически вносится в пробирку, содержащую шарик. Добавляется коньюгат, меченный ферментом щелочной фосфатазой.

Смешивание и инкубация

Для удаления неспецифических компонентов реакции используется уникальная система автоматической промывки.

Промывка Детекция

Добавление хемилюминесцентного субстрата, который взаимодействуя с щелочной фосфотазой выделяет кванты света.

Тесты активации клеток аллергенами (CAST) - современные метод диагностики ГНТ медиаторного типа, не обусловленной IgE

Принцип постановки CAST/FAST: 1-стимуляция БАЗ (IgE-зависимая, аллергеном; с помощью анти-FceRI-АТ; IgE-независимая, с помощью пищевых добавок, лекарственных препаратов); 2 — идентификация БАЗ. Проводится только для FAST, обычно с помощью меченых АТ против IgE или рецепторов к хемокинам CCR3; 3 — учет реакции. CAST учитывают с помощью количественного определения лейкотриенов (тИФА). FAST — путем определения процента активированных БАЗ (экспрессирующих CD63) с помощью цитофлуориметрии